Glioblastoma multiforme là gì? Các bài nghiên cứu khoa học

Định nghĩa và dịch tễ học

Glioblastoma multiforme (GBM) là dạng u thần kinh ác tính bậc IV theo phân loại WHO, phát sinh từ tế bào sao bào (astrocyte) và biểu hiện tăng sinh mạnh, xâm lấn lan rộng vào tổ chức não lân cận. GBM thường phát triển nhanh, hoại tử trung tâm và tạo các vùng thiếu máu cục bộ, dẫn đến tiến triển lâm sàng nghiêm trọng với khả năng điều trị hạn chế (NCI PDQ®).

Tỷ lệ mắc GBM dao động 3–4 ca trên 100.000 dân mỗi năm, thường gặp ở người trưởng thành tuổi trung niên và cao tuổi, độ tuổi trung bình khởi phát khoảng 64. Nam giới có nguy cơ cao hơn nữ với tỉ lệ khoảng 1,6:1.

Các yếu tố nguy cơ đã được xác lập bao gồm tiếp xúc bức xạ ion hóa (điều trị hoặc tai nạn), hội chứng di truyền như Li-Fraumeni (đột biến TP53 germline), neurofibromatosis type 1 (NF1) và tiền sử u não lành tính. Vai trò của yếu tố môi trường khác như tiếp xúc hoá chất nông nghiệp đang được nghiên cứu thêm (PubMed).

Giải phẫu bệnh và đặc điểm phân tử

Về mô học, GBM thể hiện đa dạng tế bào u với nhân to, tăng sắc, hình dạng không đồng nhất và có hiện tượng phân bố giả mạch (pseudopalisading necrosis) quanh vùng hoại tử trung tâm. Mạng lưới mạch tân sinh dày đặc và sự xâm nhập tế bào u vào mô não lành khiến việc cắt bỏ toàn bộ khối u về cơ bản là không thể.

Về đột biến phân tử, >50% GBM có khuếch đại hoặc đột biến tăng hoạt EGFR, khoảng 30–40% mất chức năng của PTEN, và ~25% đột biến TP53. Đột biến IDH1/2 gặp chủ yếu ở GBM thứ phát (secondary GBM), liên quan tiên lượng tốt hơn. Methyl hóa promoter MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) xuất hiện ở 30–40% trường hợp, dự báo đáp ứng tốt hơn với temozolomide (PubMed).

Phân loại theo WHO và phân tầng phân tử

Theo tiêu chuẩn WHO 2021, GBM được chia làm hai nhóm chính dựa trên trạng thái IDH: GBM IDH-wildtype (>90% trường hợp) và GBM IDH-mutant (ít gặp, thường phát triển từ u astrocytoma độ thấp hoặc Oligodendroglioma và có tiên lượng tương đối tốt hơn). Sự phân biệt này đã cải thiện khả năng dự báo lâm sàng và hướng dẫn lựa chọn liệu pháp.

Hơn nữa, phân tích bộ dữ liệu TCGA đã xác định ba phân nhóm phân tử rộng là Proneural, Classical và Mesenchymal. Mỗi nhóm có đặc trưng đột biến và biểu hiện gene khác nhau, ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị và tiến triển bệnh. Ví dụ, nhóm Mesenchymal thường đề kháng xạ trị và hóa trị cao hơn nhóm Proneural (PubMed).

• Proneural: IDH1-mutant, PDGFRA khuếch đại, tiên lượng trung bình.
• Classical: EGFR khuếch đại, chr7 gain/chr10 loss.
• Mesenchymal: NF1 mất, biểu hiện miễn dịch viêm, đề kháng điều trị cao.

Triệu chứng lâm sàng

Bệnh nhân GBM thường trình bày triệu chứng tăng áp nội sọ như đau đầu dữ dội về buổi sáng, nôn ói không liên quan bữa ăn, và thay đổi thị lực hoặc phù gai thị. Triệu chứng này xuất phát từ sự chèn ép và phù não quanh khối u.

Triệu chứng thần kinh khu trú tùy vị trí khối u có thể bao gồm yếu liệt nửa người, mất ngôn ngữ (aphasia) khi u ở thùy trán, trán – thái dương, hoặc động kinh khởi phát đột ngột do kích thích vỏ não. Thay đổi tính cách, giảm khả năng tập trung và nhận thức cũng thường gặp, ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống.

• Đau đầu, nôn ói, thay đổi ý thức.
• Động kinh mới khởi phát, co giật cục bộ.
• Rối loạn vận động: yếu chi, mất phối hợp.
• Rối loạn ngôn ngữ: khó nói, phát âm khó khăn.

Chẩn đoán hình ảnh và mô học

MRI (Magnetic Resonance Imaging) là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán GBM, thường thấy khối tăng tín hiệu không đồng nhất trên T2/FLAIR, trung tâm hoại tử và vành tăng tín hiệu “ring-enhancing” trên T1 có tương phản Gd-DTPA. Hình ảnh còn cho thấy phù não quanh khối (peritumoral edema) rõ rệt, thường đo được độ dày >2 cm, gợi ý mức độ xâm lấn cao.

CT scan ít nhạy hơn MRI nhưng vẫn được sử dụng khi bệnh nhân không thể chụp MRI. CT cho phép phát hiện vôi hóa, xuất huyết trong khối u và đánh giá nhanh tình trạng phù não nặng hoặc tăng áp lực nội sọ.

Giải phẫu bệnh dựa trên sinh thiết hoặc mảnh phẫu thuật cắt bỏ khối u: GBM đặc trưng bởi giả mạch quanh vùng hoại tử (pseudopalisading necrosis), tăng sinh mạch, xâm nhập tế bào u vào mô não lành. Nhuộm immunohistochemistry đánh giá marker GFAP (+) khẳng định nguồn gốc astrocytic, Ki-67 index thường >20% cho thấy mức độ tăng sinh cao.

Điều trị chuẩn mực

Phẫu thuật tối đa an toàn (maximal safe resection) là bước đầu tiên, với mục tiêu cắt bỏ ≥98% thể tích khối u mà không gây di chứng thần kinh khu trú. Kỹ thuật neuronavigation, phẫu thuật trong khi đánh giá chức năng (awake craniotomy) và sử dụng sóng siêu âm nội sọ hỗ trợ tăng khả năng lấy mẫu sâu và an toàn.

Xạ trị kết hợp đồng thời temozolomide (TMZ) theo protocol Stupp: tổng liều 60 Gy chia làm 30 fraction, phối hợp TMZ 75 mg/m2/ngày suốt 6 tuần. Sau đó tiến hành hóa trị bảo trì TMZ liều 150–200 mg/m2 trong 5 ngày mỗi chu kỳ 28 ngày, kéo dài 6–12 chu kỳ tùy đáp ứng và độc tính.

Liệu pháp tăng cường (dose-painting) sử dụng hình ảnh PET (FET-PET) để xác định vùng hoạt động cao của GBM, từ đó tăng liều xạ vùng này trong khi giữ liều an toàn cho mô lành. Phương pháp này cho kết quả ban đầu cải thiện tiến trình bệnh và giảm tái phát vùng biên.

Liệu pháp đích và miễn dịch

Bevacizumab, kháng thể đơn dòng nhắm VEGF-A, được FDA chấp thuận trong tình trạng tái phát, giúp giảm phù não và cải thiện triệu chứng thần kinh nhưng không kéo dài đáng kể thời gian sống tổng thể (OS). Theo thử nghiệm AVAglio, bevacizumab cải thiện PFS nhưng không ảnh hưởng OS.

Liệu pháp miễn dịch đang nghiên cứu bao gồm checkpoint inhibitors (anti–PD-1/PD-L1), vaccine dendritic cell (DCVax-L), và CAR-T nhắm EGFRvIII. Các thử nghiệm giai đoạn II/III như CheckMate-143 (nivolumab vs bevacizumab) cho thấy cần kết hợp đa trị liệu để vượt qua hàng rào máu–não và tính cơ chế đề kháng của GBM.

• Anti–PD-1/PD-L1: nivolumab, pembrolizumab đang thử nghiệm kết hợp xạ trị và TMZ.
• DC vaccine: sử dụng protein hoặc mRNA u cá thể, thử nghiệm DCVax-L cho thấy cải thiện OS ở một nhóm nhỏ.
• CAR-T EGFRvIII: tiêm tĩnh mạch hoặc trong khoang sọ, thử nghiệm an toàn nhưng hiệu quả cần nâng cao.

Tiên lượng và theo dõi

Tiên lượng GBM rất kém với thời gian sống trung vị 12–15 tháng sau chẩn đoán và tỷ lệ sống 5 năm <5%. Yếu tố dự báo bao gồm tuổi, Karnofsky Performance Status, thể tích khối ung thư còn lại sau mổ, trạng thái methyl hóa MGMT và IDH-mutant status.

Theo dõi tái phát bằng MRI định kỳ 2–3 tháng/lần, kết hợp DWI/ADC và perfusion MRI để phát hiện sớm vùng tái phát vi thể. PET-FET hoặc MET-PET được sử dụng bổ trợ khi MRI không rõ tái phát hay hậu xạ trị giả tạo (pseudoprogression).

Thách thức và xu hướng nghiên cứu

Hàng rào máu–não (BBB) và tính xâm lấn lan tỏa của GBM giới hạn khả năng thẩm thấu thuốc và đạt nồng độ điều trị. Nhiều loại thuốc mới có kích thước thấp hoặc sử dụng vector nano-delivery nhằm vượt BBB đang được phát triển.

Phân tích đaomics (genomics, transcriptomics, epigenomics) và mô hình 3D organoid não giúp tái hiện môi trường vi mô GBM, đánh giá cơ chế đề kháng và thử nghiệm thuốc. AI và machine learning ứng dụng phân tích hình ảnh và dữ liệu phân tử để cá nhân hóa điều trị và dự báo đáp ứng.

• Organoid/Floater models: mô phỏng tương tác tế bào u – thần kinh – vi mạch.
• Tiến hóa định lượng: theo dõi biến đổi di truyền theo thời gian qua liquid biopsy (cfDNA).
• Liệu pháp kết hợp: xạ trị liều thấp liên tục + inhibitor multiple kinases.

Tài liệu tham khảo

• Louis, D. N. et al. “WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System,” 5th ed., IARC, 2021.
• Stupp, R. et al. “Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma,” NEJM, 352(10):987–996, 2005. DOI:10.1056/NEJMoa043330
• Hegi, M. E. et al. “MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma,” NEJM, 352(10):997–1003, 2005. DOI:10.1056/NEJMoa043331
• Weller, M. et al. “Impact of MGMT promoter methylation on glioblastoma outcome: A systematic review and meta-analysis,” J Clin Oncol, 33(15): 1851–1857, 2015. DOI:10.1200/JCO.2014.57.8711
• Omuro, A. & DeAngelis, L. M. “Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review,” JAMA, 310(17):1842–1850, 2013. DOI:10.1001/jama.2013.280319
• Reardon, D. A. et al. “Glioblastoma multiforme: Current management and future directions,” CA Cancer J Clin, 2014. DOI:10.3322/caac.21239